Fernandes wuchs in der Jugendakademie von Boavista auf und begann seine Profikarriere 2012, als er für italienische Vereine wie Novara, Udinese und Sampdoria spielte, wo er seine umfassenden Fähigkeiten im Mittelfeld entwickelte. Seine Karriere nahm 2017 eine entscheidende Wendung, als er zu Sporting CP wechselte und in Folge die Auszeichnung „Primeira Liga-Spieler der Saison“ gewann. Mit 32 Toren und 18 Assists in einer einzigen Saison stellte er einen Rekord für Mittelfeldspieler auf und führte die Mannschaft nach einem heftigen Fanangriff auf dem Trainingsgelände zur Genesung.
Im Januar 2020 wechselte Fernandes für 55 Millionen Euro zu Manchester United und wurde schnell zum Dreh- und Angelpunkt des Teams. In seiner ersten Saisonhälfte erzielte er 8 Tore und 7 Assists und stellte damit den Premier-League-Rekord für die beste Leistung eines Winter-Neuzugangs auf. Er wurde zwei Jahre in Folge zum Spieler der Saison von Manchester United ernannt und in das PFA-Team des Jahres gewählt. Als Kapitän hat er großes Engagement gezeigt, blieb dem Verein in einer Zeit der Unbeständigkeit treu und lehnte ein Vertragsangebot saudi-arabischer Vereine über 200 Millionen Euro zur Unterstützung des Wiederaufbaus von United ab. Im Jahr 2025 erreichte er den Meilenstein von 100 Toren für Manchester United und war damit der 23. Spieler in der Vereinsgeschichte, dem dieses Kunststück gelang, und verhalf Portugal erneut zum Titelgewinn in der UEFA Nations League.
Auf dem Spielfeld kombiniert Fernandes spielerische Fähigkeiten mit präzisem Abschluss. Er hat in 290 Einsätzen für Manchester United 98 Tore und 86 Assists erzielt und in der Saison 2021-22 mit 7 Assists die Auszeichnung „Assist King“ der UEFA Champions League gewonnen. Am 16. Dezember 2025 erzielte er beim 4:4-Unentschieden von Manchester United gegen Bournemouth einen Freistoß und lieferte eine Vorlage. Damit erhielt er die Auszeichnung „Man of the Match“ und verkörperte durch seine Leistungen weiterhin den „Red Devil Spirit“.
